Trombotik trombositopenik purpura (TTP) bir kan bozukluğudur ve trombositopeni, ateş, nörolojik bozulmalar ve hematüri ve/veya proteinüri ya da yüksek kan üre nitrojeniyle seyreden böbrek hastalığıyla ilişkili mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) ve orta ila şiddetli arasında değişen trombositopeni, purpura veya kanama varlığıyla tanımlanır.

Trombosit sayımı çoğunlukla 30 x 10⁹/lt altındadır, laktat dehidrojenaz [LDH] seviyeleri yüksektir, hemoglobin ve haptoglobin konsantrasyonları düşüktür, periferik kan simirinde şistositler mevcuttur, ‘olağan üstü büyük’ (UL) Willebrand (VWF) faktör multimerleri ve ‘ThromboSpondin tip 1 motifli A Disintegrin ve Metaloproteinaz, üye 13’ (ADAMTS13) plazma konsantrasyonları normun % 10 altında şeklindeki laboratuvar bulguları, klinik özelliklerin mevcudiyetinde TTP için son derece spesifiktir [1, 2].

Spesifik VWF dilinim proteazı ADAMTS13, endotelyal hücrelerden salgılandıktan sonra VWF multimerlerini düzenler. A2 domainindeki Y1605-M1606 bağını böler. Yüksek kesme kuvvetleri altında, endotelyal hücrelerden salgılanan VWF multimerleri endotelyuma bağlı kalır ve kesme gerilimi tarafından çökertilir. Bunun sonucunda A2 domainlerindeki bölünme yerleri, serbest dolaşımdaki ADAMTS13’ün erişimine açık hale gelerek ADAMTS13’ün VWF multimerlerini bölmesine yol açar. Trombotik olmayan normal koşullar altında, geri kalan VWF reaktif değildir. Akut faz proteini özelliği nedeniyle, enfeksiyonlar veya enflamatuar süreçler, VWF salınmasında artışa yol açabilir. Sonradan edinilmiş veya konjenital ADAMTS13 eksikliği görülen kişilerde bu durum, mikrotrombüslerin oluşumuna ve TTP klinik belirtilerinin gelişmesine yol açabilir [3, 4].

Bu, TTP’yi diğer trombotik mikroanjiyopatilerden (TMA) ayırt etmek için önemlidir. Enfeksiyona bağlı TMA görülen hastalarda, sistemik bakteriyel, viral veya mikotik enfeksiyonlar nedeniyle MAHA ve trombositopeni gelişebilir. Bu nedenle, bu gibi hastaların, özellikle TTP özellikleriyle bağlantılı yüksek ateş veya üşüme görülen yaşlı hastaların değerlendirilmesi sırasında, enfeksiyona bağlı TMA mutlaka göz önüne alınmalıdır. Enfeksiyon, akut TTP epizodunu da tetikleyebilir ve enfeksiyonun sebep mi yoksa tetikleyici mi olduğunu ayırt etmek güç olabilir [5]. Örneğin inhibitör yokken şiddetli ADAMTS-13

eksikliğine neden olan şiddetli sepsis görülen hastalardaki bazı istisnalar dışında, enfeksiyona bağlı TMA görülen hastalardaki ADAMTS-13 aktivitesi çoğunlukla, yüksek farkla normun % 20’sine, hatta daha fazla düşer [6, 8]. Enfeksiyona bağlı TMA, VWF salınmasında ve ADAMTS-13 tüketiminde artışa yol açan enfeksiyonun neden olduğu endotelyal hasar tarafından tetiklenir. Bakteriyel enzimler ve sitokinler, ADAMTS-13 proteolizine ve inhibisyonuna yol açar [6]. Ayrıca, enfeksiyon sırasında nötrofillerden salgılanan kromatin lifleri olan nötrofil ekstraselüler tuzakları (NET’ler), trombosit aktivasyonuna yol açabilme özellikleri nedeniyle tromboza neden olabilir [3, 4, 7]. İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) pozitif olan hastalarda TMA özellikleri, eşlik eden TTP dâhil olmak üzere birden çok nedene bağlı olabilir. Fırsatçı enfeksiyonların görüldüğü ilerlemiş hastalık, maligniteler ve antiviral ilaçlar bunlar arasındadır. Ayrıca, yüksek aktivitede antiretroviral tedavi (HAART) başlatılması, ADAMTS-13 aktivitesini önleyerek TMA özelliklerine neden olabilir [9, 10].

[1] Zheng XL, Kaufman RM, Goodnough LT, Sadler JE (2004): Effect of plasma exchange on plasma ADAMTS13 metalloprotease activity, inhibitor level, and clinical outcome in patients with idiopathic and non-idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood; 103: 4043–9.

[2] Rock GA, Shumak KH, Buskard NA, Blanchette VS, Kelton JG, Nair RC, Spasoff RA (1991): Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Study Group. N Engl J Med; 325: 393–7.

[3] Kalagara T, Moutsis T, Yang Y, et al. (2018): The endothelial glycocalyx anchors von Willebrand factor fibers to the vascular endothelium. Blood Adv.; 2(18):2347–57. doi:10.1182/bloodadvances.2017013995

[4] Nazy I, Elliott TD and Arnold DM (2020): Platelet factor 4 inhibits ADAMTS13 activity and regulates the multimeric distribution of von Willebrand factor. Br J Haematol.  doi:10.1111/bjh.16553

[5] Saha M, McDaniel JK, Zheng XL (2017): Thrombotic thrombocytopenic purpura: pathogenesis, diagnosis and potential novel therapeutics. J Thromb Haemost; 15: 1889–900.

[6] Schwameis M, Schorgenhofer C, Assinger A, Steiner MM, Jilma B (2015): VWF excess and ADAMTS13 deficiency: a unifying pathomechanism linking inflammation to thrombosis in DIC, malaria, and TTP. Thromb Haemost; 113: 708–18.

[7] Ono T, Mimuro J, Madoiwa S, Soejima K, Kashiwakura Y, Ishiwata A, Takano K, Ohmori T, Sakata Y (2006): Severe secondary deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13) in patients with sepsis-induced disseminated intravascular coagulation: its correlation with development of renal failure. Blood; 107: 528–34.

[8] Sorvillo et al. (2019): Plasma Peptidylarginine Deiminase IV Promotes VWF-Platelet String Formation and Accelerates Thrombosis After Vessel Injury. Circulation Research; 125(5): 507–19. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.118.314571

[9] George JN, Terrell DR, Vesely SK, Kremer Hovinga JA, Lammle B (2012): Thrombotic microangiopathic syndromes associated with drugs, HIV infection, hematopoietic stem cell transplantation and cancer. Presse Med; 41: e177–88.

[10] Malak S, Wolf M, Millot GA, Mariotte E, Veyradier A, Meynard JL, Korach JM, Malot S, Bussel A, Azoulay E, Boulanger E, Galicier L, Devaux E, Eschwege V, Gallien S, Adrie C, Schlemmer B, Rondeau E, Coppo P; Réseau d’Etude des Microangiopathies Thrombotiques (2008): Human immunodeficiency virus-associated thrombotic microangiopathies: clinical characteristics and outcome according to ADAMTS13 activity. Scand J Immunol; 68: 337–44.